Azathioprin (AZA) ist ein zur Immunsuppression genutzter Antimetabolit, ein Pro-Pharmakon, das zu mehr als 80% zu 6-Mercaptopurin (6-MP) metabolisiert wird. Dieses wiederum wird in den aktiven Metaboliten 6-Thioguaninnucleotid (6-TGN) umgewandelt. AZA wird mit 46% oral besser resorbiert als 6-Mercaptopurin (16%). Der plazentare Übergang von AZA und 6-MP ist zu vernachlässigen. Fetale Konzentrationen von 6-TGN korrelieren dagegen gut mit den mütterlichen Konzentrationen.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Zur Vorbeugung der Abstoßungsreaktion nach allogener Organtransplantation, bei Autoimmunerkrankungen und bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie z.B. rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischem Lupus erythematodes, Myasthenia Gravis und anderen.

• Produktnamen

  Imurek®, Zytrim® und Generika

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: SEHR HOCH

1. Trimenon

Studien, Fallserien und Registerdaten mit zusammen mehr als 2000 Azathioprin exponierten Schwangerschaften lassen insgesamt kein teratogenes Risiko erkennen. Das in einer Untersuchung von 2009 mit Daten aus dem schwedischen Geburtsregister beobachtete, leicht erhöhte Risiko für Ventrikel- und Vorhofseptumdefekte - bei statistisch nicht signifikant erhöhter Gesamtfehlbildungsrate - konnte durch andere Studien bisher nicht bestätigt werden und wurde von den Autoren selber infrage gestellt.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Einige Studien beobachteten ein niedrigeres Geburtsgewicht und eine höhere Frühgeburtenrate nach Langzeitanwendung von AZA, andere taten das nicht. Die unterschiedlichen Ergebnisse scheinen wesentlich von der Auswahl der jeweiligen Kontrollkohorte abhängig zu sein. Am ehesten sind Geburtsgewicht und Frühgeburtlichkeit mit der Erkrankung bzw. der Krankheitsaktivität assoziiert.

Eine AZA-Therapie in der Spätschwangerschaft kann mit laborchemischen Auffälligkeiten des neonatalen Immunsystems und Blutbildes assoziiert sein. Dabei scheint die Dosis, eine mütterliche Leukopenie im 3. Trimenon und die Aktivität der kindlichen Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) eine Rolle zu spielen. Neben neonatalen Thrombo- und Lymphopenien wurden auch Anämien beobachtet. Die Auffälligkeiten waren in allen Fällen vorübergehender Natur. Wie häufig sie auftreten, ist unbekannt. Bisher sind keine langfristig relevanten negativen Auswirkungen auf die Entwicklung der Kinder beobachtet worden.

Die Lebendimpfung gegen Rotaviren wurde von 24 Kindern nierentransplantierter Frauen, die mit AZA, Prednison und Tacrolimus oder Ciclosporin therapiert waren, gut vertragen.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

AZA darf bei entsprechender Indikation verordnet werden. Eine stabil auf AZA eingestellte Patientin sollte nicht umgestellt werden. Im Allgemeinen gilt, dass eine effektive Krankheitskontrolle mit niedriger Krankheitsaktivität bzw. eine gute Funktion des Transplantats eine wichtige Voraussetzung für einen ungestörten Schwangerschaftsverlauf darstellt.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Nach Exposition im 1. Trimenon und - bei langfristiger Einnahme - zur Kontrolle des fetalen Wachstums kann eine weiterführende Ultraschalluntersuchung angeboten werden. Bei einer Leukopenie der Schwangeren im 3. Trimenon sollte, wenn möglich, die AZA-Dosis verringert werden und eine Blutbildkontrolle beim Neugeborenen erfolgen. Nach den jetzigen Erfahrungen scheint es nicht notwendig, bei allen spät in der Schwangerschaft exponierten Neugeborenen ein Blutbild durchzuführen.

Besser geeignete Alternativen

Glucocorticoide wie z.B. Prednisolon.

Paternale Anwendung

AZA hat keine Auswirkung auf  die männliche Fertilität, Spermienanzahl und -motilität werden nicht beeinflusst.

In einer Reihe von Studien mit insgesamt mehr als 1000 Männern wirkte sich eine prä- oder perikonzeptionelle AZA-Therapie ebenso wenig auf das Schwangerschafts-Outcome aus, wie eine in das 1. Trimenon hinein erfolgte Therapie. Dies gilt für die Fehlbildungs- und Frühgeborenenrate ebenso wie für das Geburtsgewicht exponierter Kinder. Auch ADHS, autistische sowie maligne Erkrankungen und Psychosen traten nicht häufiger auf, wie eine dänische Studie bei Kindern von 735 therapierten Vätern ermittelte.

Empfehlung

Eine AZA-Therapie des (werdenden) Vaters muss weder bei Kinderwunsch noch während einer Schwangerschaft umgestellt werden.

Stillzeit

Es liegen publizierte Erfahrungen zu mehr als 50 Mutter-Kind-Paaren vor.

Pharmakokinetik

HWZ: 4,5 h, aktiver Metabolit: 1,5 h; Proteinbindung: 30%; molare Masse: 277 g/mol; relative Dosis: 0,09%; orale Bioverfügbarkeit: 46%.

Klinik

In der Regel treten bei voll gestillten Säuglingen nach mütterlicher Azathioprin-Einnahme keine Symptome auf. Lediglich bei einem Kind wurde eine vorübergehende Funktionsstörung des Knochenmarks gesehen. Ein Zusammenhang wäre denkbar, wenn der seltene, genetisch bedingte Mangel der Thiopurin-Methyltransferase bei diesem Säugling vorläge. Genauere Angaben dazu gab es in der knappen Fallbeschreibung jedoch nicht.  

Empfehlung

Eine AZA-Therapie und volles Stillen schließen sich nicht aus. Im Einzelfall kann bei entsprechenden Verdachtsmomenten eine Blutbildkontrolle beim Kind indiziert sein. Der Kinderarzt sollte über die mütterliche Medikation informiert sein.

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