6-Mercaptopurin (6-MP) ist ein Purinanalogon und stört als Antimetabolit die Replikation und Transkription der DNA. Es wird oral appliziert und wirkt in niedriger Dosierung als Immunsuppressivum, in hoher Dosierung als Zytostatikum. 6-MP ist biologisch inaktiv und wird u.a. in den aktiven Metaboliten 6-Thioguaninnucleotid (6-TGN) umgewandelt.

Es besteht ein plazentarer Übergang, 6-TGN ist in Erythrozyten im mütterlichen Blut und im Nabelschnurblut in vergleichbarer Konzentration nachweisbar. Azathioprin, zu dem ein hoher Erfahrungsumfang vorliegt, ist das Prodrug von 6-MP; als Immunsuppressivum ist die Wirkung beider Substanzen vergleichbar.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Akute lymphatische Leukämie, chronisch entzündliche Darmerkrankungen und andere Autoimmunerkrankungen.

• Produktnamen

  Puri-Nethol®, Xaluprine® und andere.

• Synonyme

  6-Mercaptopurin

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: MITTEL

1. Trimenon

Zu 6-MP wurden bislang eine retrospektive Kohortenstudie sowie zahlreiche Fallberichte mit insgesamt etwa 80 Schwangerschaften publiziert, die im 1. Trimenon exponiert waren. Es zeigten sich keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Spontanaborte. In allen weiteren Studien, Registerdaten und Fallserien mit insgesamt weit über 4.000 exponierten Schwangerschaften wurden Thiopurine insgesamt oder ausschließlich Azathioprin untersucht, welches als Prodrug zu 6-MP verstoffwechselt wird. In diesen Untersuchungen zeigte sich keine Risikoerhöhung bezüglich der Abort- und Fehlbildungsrate im Vergleich zu Frauen mit den gleichen Grunderkrankungen und anderer Medikation.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Eine retrospektive Kohortenstudie mit 39 im 2./3. Trimenon mit 6-MP exponierten Schwangerschaften ergab keinen Hinweis auf relevante fetotoxische Auswirkungen in immunsuppressiver Dosierung. In der Gesamtbetrachtung der Thiopurine zeigten einige Studien ein niedrigeres Geburtsgewicht und eine höhere Frühgeburtenrate nach Langzeitanwendung von Azathioprin oder 6-MP. In einer französischen Registerstudie mit ca. 3.500 in Monotherapie mit Thiopurin-exponierten Schwangerschaften wurde über ein erhöhtes Risiko für Totgeburten und Frühgeburtlichkeit berichtet, während eine Kombinationstherapie mit TNFα-Antagonisten bei über 800 exponierten Schwangerschaften kein derartiges Risiko zeigte. Auch andere Untersuchungen wiesen diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Kontrollgruppen nach. Die Studienergebnisse scheinen wesentlich von der Auswahl der jeweiligen Krankheits- und Kontrollkohorte abzuhängen. Beeinflussende Faktoren sind zudem die behandelte Grunderkrankung und die Krankheitsaktivität.

Das Risiko für die Entwicklung einer intrahepatischen Schwangerschaftscholestase ist unter Thiopurin-Therapie erhöht. Eine Myelosuppression mit Leukopenie, Anämie oder Thrombopenie beim Neugeborenen kann im Einzelfall Folge einer intrauterinen Langzeitexposition sein. Dies kann zu einem falsch-positiven Neugeborenen-Screening auf angeborene Immundefekte führen.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Von einer Neueinstellung während der Schwangerschaft ist aufgrund des mäßigen Erfahrungsumfangs sowie der initial erhöhten Gefahr für u.a. eine Pankreatitis oder Myelosuppression abzuraten. Bei einer stabil eingestellten Patientin sollte individuell geprüft werden, ob eine effektive Krankheitskontrolle auch mit besser untersuchten Therapien zu erreichen ist.

Bei hämatologischen Indikationen nehmen Sie bitte mit uns Kontakt auf, um das weitere Vorgehen zu besprechen.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Nach Exposition im 1. Trimenon sollte eine weiterführende Ultraschalluntersuchung zur Bestätigung einer normalen fetalen Entwicklung angeboten werden. Bei langfristiger Einnahme ist eine sonographische Kontrolle des fetalen Wachstums sinnvoll. Es sollte zudem eine regelmäßige internistische Mitbetreuung erfolgen.

Bei einer Leukopenie der Schwangeren im 3. Trimenon sollte, wenn medizinisch vertretbar, die Dosis verringert werden und eine Blutbildkontrolle beim Neugeborenen erfolgen. Bei allen in der Spätschwangerschaft exponierten Neugeborenen sollte auf klinische Zeichen einer Hämatopoesestörung geachtet und ggf. eine Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Besser geeignete Alternativen

Azathioprin, TNFα-Antagonisten und andere geeignete Biologika.

Paternale Anwendung

Thiopurine haben keine negative Auswirkung auf die männliche Fertilität. Die Spermienanzahl und -motilität wird nicht beeinflusst. Mehrere Studien werteten die Daten zu insgesamt über 1.300 Schwangerschaften aus, bei denen der werdende Vater Thiopurine einnahm. Diese kamen zu dem Ergebnis, dass sich eine prä- oder perikonzeptionelle Thiopurin-Therapie bei Männern ebenso wenig auf den Schwangerschaftsverlauf auswirkt, wie eine Therapie, die in das erste Trimenon hinein erfolgt. Dies gilt für die Fehlbildungs- und Frühgeborenenrate ebenso wie für das Geburtsgewicht exponierter Kinder. Auch ADHS, Autismus-Spektrum-Störungen und Psychosen sowie maligne Erkrankungen traten nicht häufiger auf, wie eine dänische Kohortenstudie bei Kindern von über 700 therapierten Vätern ermittelte.

Empfehlung

Eine 6-MP-Therapie des (werdenden) Vaters muss weder bei Kinderwunsch noch während einer Schwangerschaft umgestellt werden.

Stillzeit

Im einzigen Fallbericht zu 6-MP waren vier Stunden nach Einnahme weder 6-MP noch die aktiven Metaboliten in der Muttermilch nachweisbar. Alle anderen Publikationen beziehen sich auf die Applikation des Prodrugs Azathioprin, scheinen aber aufgrund von dessen Metabolisierung zu 6-MP übertragbar zu sein.

Pharmakokinetik

HWZ: 1,15 h; Proteinbindung: 19%; molare Masse: 170 g/mol; orale Bioverfügbarkeit: 16%.

Klinik

Es liegen keine klinischen Beobachtungen zu 6-MP in der Stillzeit vor. Die Erfahrungen von Azathioprin sind vermutlich auf 6-MP in immunsuppressiver Dosierung übertragbar. Die Publikationen zu Azathioprin in der Stillzeit umfassen insgesamt über 250 Mutter-Kind-Paare und zeigten, abgesehen von einem Kind mit einer asymptomatischen Neutropenie, keine Auffälligkeiten. Insbesondere fanden sich keine Unterschiede bezüglich des Wachstums, der Entwicklung und der Infektionsneigung im Vergleich zu nicht-exponierten Kindern.

Empfehlung

Es sollten besser untersuchte Alternativen bevorzugt werden. Generell schließen sich aber auch eine 6-MP-Therapie und Stillen nicht aus. Im Einzelfall kann bei klinischen Auffälligkeiten eine Blutbildkontrolle beim Kind indiziert sein. Die Kinderärztin/der Kinderarzt sollte über die mütterliche Medikation informiert sein.

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