Azathioprin (AZA) ist ein Thiopurin, das als Prodrug zunächst zu 6-Mercaptopurin (6-MP) und dann in den aktiven Metaboliten 6-Thioguaninnucleotid (6-TGN) umgewandelt wird. Das Purinanalogon 6-TGN stört die Replikation und Transkription der DNA und wirkt als Immunsuppressivum. Azathioprin wird oral appliziert.

Der Metabolit 6-TGN ist plazentagängig und in Erythrozyten im mütterlichen Blut und im Nabelschnurblut in vergleichbarer Konzentration nachweisbar. 

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen und nach allogener Organtransplantation.

• Produktnamen

  Azafalk®, Imurek®, Jayempi® und andere.

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: SEHR HOCH

1. Trimenon

In Studien, Registerdaten und Fallserien mit aggregiert weit über 4.000 exponierten Schwangerschaften wurden Thiopurine insgesamt oder ausschließlich Azathioprin untersucht. Es zeigte sich weder eine Risikoerhöhung bezüglich der Rate an angeborenen Fehlbildungen noch von Spontanaborten im Vergleich zu Frauen mit den gleichen Grunderkrankungen und anderer adäquater Medikation.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Einige Studien zeigten ein niedrigeres Geburtsgewicht und eine höhere Frühgeburtenrate nach Langzeitanwendung von Azathioprin oder 6-MP, andere Untersuchungen ergaben keine signifikanten Unterschiede. Die uneinheitlichen Studienergebnisse scheinen wesentlich von der behandelten Grunderkrankung und der Krankheitsaktivität sowie von der Auswahl der jeweiligen Kontrollkohorte abzuhängen.

In einer französischen Registerstudie mit ca. 3.500 in Monotherapie mit Thiopurinen exponierten Schwangerschaften wurde über ein erhöhtes Risiko für Totgeburten und Frühgeburtlichkeit berichtet, während eine Kombinationstherapie mit TNFα-Antagonisten bei über 800 exponierten Schwangerschaften kein derartiges Risiko zeigte. Auch andere Untersuchungen wiesen diesbezüglich keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Kontrollgruppen nach. Zusammenfassend sprechen die vorliegenden Daten nicht für eine relevante Risikoerhöhung.

Das Risiko für die Entwicklung einer intrahepatischen Schwangerschaftscholestase ist unter Thiopurin-Therapie erhöht. Eine passagere Myelosuppression mit Leukopenie, Anämie oder Thrombopenie beim Neugeborenen kann im Einzelfall Folge einer intrauterinen Langzeitexposition sein. Dies kann zu einem falsch-positiven Neugeborenen-Screening auf angeborene Immundefekte führen.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Eine stabil auf Azathioprin eingestellte Patientin sollte nicht umgestellt werden. Im Allgemeinen gilt, dass eine effektive Krankheitskontrolle mit niedriger Krankheitsaktivität bzw. eine gute Funktion des Transplantats eine wichtige Voraussetzung für einen ungestörten Schwangerschaftsverlauf darstellt.

Von einer Neueinstellung während der Schwangerschaft ist aufgrund der initial erhöhten Gefahr für u.a. eine Pankreatitis oder Myelosuppression abzuraten.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Bei langfristiger Einnahme ist eine regelmäßige sonographische Kontrolle des fetalen Wachstums sinnvoll. Es sollte zudem eine internistische Mitbetreuung erfolgen.

Bei einer Leukopenie der Schwangeren im 3. Trimenon sollte, wenn medizinisch vertretbar, die Dosis verringert werden und eine Blutbildkontrolle beim Neugeborenen erfolgen. Bei allen in der Spätschwangerschaft exponierten Neugeborenen sollte auf klinische Zeichen einer Hämatopoese-Störung geachtet und ggf. eine Blutbildkontrolle durchgeführt werden.

Besser geeignete Alternativen

Keine.

Paternale Anwendung

AZA hat keine negative Auswirkung auf die männliche Fertilität. Die Spermienanzahl und -motilität wird nicht beeinflusst. Mehrere Studien werteten die Daten zu insgesamt über 1.300 Schwangerschaften aus, bei denen der werdende Vater Thiopurine (AZA oder 6-MP) einnahm. Diese kamen zu dem Ergebnis, dass sich eine prä- oder perikonzeptionelle Thiopurin-Therapie bei Männern ebenso wenig auf den Schwangerschaftsverlauf auswirkt wie eine Therapie, die in die Schwangerschaft hinein erfolgt. Dies gilt sowohl für die Fehlbildungs- und Frühgeborenenrate als auch für das Geburtsgewicht exponierter Kinder. Auch ADHS, Autismus-Spektrum-Störungen und Psychosen sowie maligne Erkrankungen traten nicht häufiger auf, wie eine Kohortenstudie bei Kindern von über 700 therapierten Vätern ermittelte.

Empfehlung

Eine AZA-Therapie des (werdenden) Vaters muss weder bei Kinderwunsch noch während einer Schwangerschaft umgestellt werden.

Stillzeit

Es liegen publizierte Erfahrungen zu mehr als 250 Mutter-Kind-Paaren vor.

Pharmakokinetik

HWZ: 3 – 5 h; Proteinbindung: 30%; molare Masse: 277 g/mol; relative Dosis: <1%; orale Bioverfügbarkeit: 27 - 80%. Bei mehreren gestillten Kindern zeigten Messungen keine relevanten Blutspiegel verschiedener Metaboliten.

Klinik

Es wurden, abgesehen von einem Kind mit einer asymptomatischen Neutropenie, keine Auffälligkeiten bei voll- oder teilgestillten Kindern berichtet. Insbesondere fanden sich keine Unterschiede bezüglich des Wachstums, der Entwicklung und der Infektionsneigung im Vergleich zu nicht-exponierten Kindern.

Empfehlung

Unter AZA-Therapie darf gestillt werden. Im Einzelfall kann bei klinischen Auffälligkeiten eine Blutbildkontrolle beim Kind indiziert sein. Die Kinderärztin/der Kinderarzt sollte über die mütterliche Medikation informiert sein.

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