Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das nach hepatischer Aktivierung eine immunsuppressive und zytostatische Wirkung zeigt. Die alkylierenden Metaboliten verursachen DNS-Strangbrüche, Störungen der Transkription und induzieren Apoptose, z.B. in Lymphozyten. Cyclophosphamid ist plazentagängig.
Die Applikation als intravenöse Intervalltherapie oder regelmäßige orale Einnahme erfolgt bei Malignomen zumeist im Rahmen einer Polychemotherapie, zur Immunsuppression wird Cyclophosphamid als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt.
- Indikation (Anwendungsgebiet)
Maligne hämatologische Erkrankungen, solide Tumoren, Autoimmunerkrankungen.
- Produktnamen
Endoxan® und andere.
Erfahrungen in der Schwangerschaft
Erfahrungsumfang: GERING
1. Trimenon
Cyclophosphamid ist ein bekanntes Teratogen. Die Erfahrungen zur Behandlung von Schwangeren im 1. Trimenon beruhen überwiegend auf älteren Fallberichten, in denen eine Schwangerschaft erst spät erkannt wurde oder die Therapie aufgrund fehlender Alternativen bei sehr schwerer Grunderkrankung fortgesetzt wurde.
Entsprechend dieser Publikationen verursacht Cyclophosphamid bei ca. 18 – 22% der im 1. Trimenon exponierten Kinder schwere Fehlbildungen. Auch tierexperimentell wurden bei allen untersuchten Spezies durch Cyclophosphamid Fehlbildungen induziert. Hierbei wurden gehäuft kraniofaziale Dysmorphien, skelettale Fehlbildungen (insbesondere distale Extremitätendefekte), Gehirn-, Augen- und Ohrenfehlbildungen sowie kardiale und urogenitale Auffälligkeiten beobachtet und daher eine spezifische Embryopathie diskutiert.
Zudem wurde eine erhöhte Spontanabortrate bei exponierten Schwangeren beschrieben.
2.-3. Trimenon / Perinatal
Eine intrauterine Wachstumsretardierung, Frühgeburtlichkeit und ein verringertes Geburtsgewicht treten unter Cyclophosphamid häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung. Inwieweit dies durch die Cyclophosphamid-Exposition oder die schwere Grunderkrankung der Schwangeren bedingt ist, lässt sich auf Grundlage der publizierten Daten nicht abschließend beurteilen.
Zudem wurden hämatotoxische Effekte wie Anämie, Thrombo- und Leukopenie bei einzelnen im 2./3. Trimenon exponierten Neugeborenen beschrieben, weshalb idealerweise drei Wochen zwischen letzter intrauteriner Cyclophosphamid-Exposition und Geburt liegen sollten, um eine Rekonstitution aller Zellreihen zu ermöglichen.
Empfehlungen zur Schwangerschaft
Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie
Vor Planung einer Schwangerschaft sollte eine Cyclophosphamid-Therapie beendet werden. Die stabile Einstellung der Grunderkrankung sollte vor einer Schwangerschaft gewährleistet sein. Eine einheitliche Empfehlung zur Kontrazeptionsdauer nach Beendigung der Therapie liegt nicht vor.
Wenn Cyclophosphamid im 2. und/oder 3. Trimenon als Zytostatikum im Rahmen von etablierten Therapieschemata oder bei schweren Verlaufsformen von Autoimmunkrankheiten dringlich indiziert ist, ist die Anwendung nach strenger individueller Risiko-Nutzen-Abwägung im Einzelfall akzeptabel. Es sollte eine engmaschige gynäkologische Mitbetreuung zur Überwachung des fetalen Wachstums erfolgen.
Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft
Eine ins 1. Trimenon hinein erfolgte Therapie sollte umgehend umgestellt und eine weiterführende Ultraschalluntersuchung zur Bestätigung einer unauffälligen fetalen Entwicklung angeboten werden.
Auch unter Behandlung mit Cyclophosphamid im 2./3. Trimenon sollte das fetale Wachstum regelmäßig sonographisch überwacht werden und postnatal eine Blutbildkontrolle beim Neugeborenen erfolgen.
Besser geeignete Alternativen
Angesichts der vielen unterschiedlichen Indikationen für Cyclophosphamid können an dieser Stelle keine alternativen Therapien genannt werden.
Paternale Anwendung
Cyclophosphamid interferiert mit der Spermiogenese und kann zu einer Oligo- oder Azoospermie führen. In Fallberichten aus den 1970er und 1980er Jahren wurden Fehlbildungen bei zwei Neugeborenen nach paternaler Exposition beschrieben, wobei ein kausaler Zusammenhang jedoch unklar ist.
Empfehlung
Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sowie bis zu sechs Monaten nach Therapieende wird Männern empfohlen, kein Kind zu zeugen.
Stillzeit
Die Erfahrungen stützen sich auf pharmakokinetische Untersuchungen der Muttermilch von vier exponierten Frauen und klinische Daten zu zwei Mutter-Kind-Paaren.
Pharmakokinetik
HWZ: 4 – 8 h; aktive Metabolite: 72 h im Plasma nachweisbar; Proteinbindung (aktive Metabolite): 56%; molare Masse: 261 g/mol; relative Dosis: 4,8%; orale Bioverfügbarkeit: nahezu 100%.
Klinik
Cyclophosphamid geht in relevanten Mengen in die Muttermilch über. Bei zwei Kindern, die unter mütterlicher Cyclophosphamid-Therapie gestillt wurden, traten myelotoxische Effekte auf.
Empfehlung
Während einer Cyclophosphamid-Therapie soll aufgrund der toxischen Eigenschaften nicht gestillt werden. Im Rahmen einer Intervalltherapie kann im Einzelfall bei starkem Stillwunsch, je nach Begleitmedikation, ein intermittierendes Stillen erwogen werden. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dass eine Stillpause von mindestens 72 Stunden nach jeder Applikation einzuhalten ist.
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