Das Biguanid Metformin senkt den Blutzuckerspiegel, indem es die Glucosesynthese in der Leber vermindert, ferner führt es zu einer verbesserten Insulinsensitivität und Glucoseverwertung in Muskel- und Fettgewebe. Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und führt daher auch nicht zu Hypoglykämien. Metformin ist gut plazentagängig.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Diabetes mellitus, off-label beim polycystisches Ovarial-Syndrom (PCOS).

• Produktnamen

  Glucophage®, Siofor®, Juformin® und andere.

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: SEHR HOCH

1. Trimenon

Bei mehr als 5000 nachverfolgten Schwangerschaftsverläufen wurde kein Anhalt für Teratogenität gefunden. Auch eine Beobachtungsstudie von 2018 mit 458 Metformin-therapierten Schwangeren fand nach Adjustierung keine signifikanten Unterschiede zwischen der Exponierten- und der Referenzgruppe. Allerdings zeigte eine Subgruppenanalyse nach Indikation, dass bei vorbestehendem Diabetes Typ 2 die Risiken für große Fehlbildungen, Spontanaborte und Frühgeburtlichkeit deutlich höher waren als bei anderen Indikationen. Diese Ergebnisse passen zu dem bekannt erhöhten Fehlbildungs- und Spontanabortrisiko eines schlecht eingestellten Diabetes mellitus.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Metformin ist nicht fetotoxisch und auch nach dem 1. Trimenon gut untersucht.

Diabetes mellitus Typ 2 und Gestationsdiabetes: Bisherige Publikationen, darunter auch randomisierte Studien und Metaanalysen, fanden nach Therapie mit Metformin bei den meisten Endpunkten keine Nachteile im Vergleich zu einer Insulin- bzw. Placebo-Therapie. Bei einigen Endpunkten bestanden sogar Vorteile unter einer Metformin-Therapie, wie z.B. eine geringere mütterliche Gewichtszunahme während der Schwangerschaft. Auch ein Schwangerschaftshochdruck bzw. eine Präeklampsie und eine neonatale Hypoglykämie traten seltener auf. Außerdem war der Anteil von sog. Large-for-Gestational-Age Kindern niedriger. Die Datenlage bezüglich der Häufigkeit von Small-for-Gestational-Age Kindern unter Metformin ist heterogen; in einigen Studien wurde eine höhere Rate beobachtet, in anderen wiederum nicht. Unklar ist, welche Rolle dabei Metformin und welche Komorbiditäten wie Bluthochdruck oder Nephropathie spielen. Ein weiterer positiver Aspekt einer Behandlung mit Metformin ist, dass die Mütter deutlich zufriedener als nach einer Insulintherapie waren. Studien, die untersuchten, ob ehemals intrauterin Metformin-exponierte Kinder im Laufe der ersten Lebensjahre zu höherem Körpergewicht neigen, kamen zu unterschiedlichen Ergebnissen. Insgesamt fanden sich aber keine eindeutigen Belege für eine durch Metformin bedingte spätere Adipositas. Zwei der Studien legen nahe, dass eher hohe mütterliche Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft für eine spätere Adipositas der Kinder verantwortlich sind.

PCOS betroffene Schwangere haben ein höheres Risiko für Schwangerschaftskomplikationen. Das ‚International PCOS Network‘ kam 2023 zu dem Schluss, dass eine durchgängige Metformin-Therapie bei einer PCOS betroffenen Schwangeren weder das Risiko für einen Gestationsdiabetes noch für einen Schwangerschaftshochdrucks oder Präeklampsie reduziere. Positiv könne sich eine solche Behandlung dagegen bei einer übermäßigen mütterlichen Gewichtszunahme in der Schwangerschaft auswirken. In einigen Studien war auch das Risiko für Frühgeburtlichkeit vermindert. Ob eine langfristige Metformin-Therapie bei PCOS die Neigung zu Übergewicht bei den ehemals intrauterin exponierten Kindern erhöht, ist Gegenstand der Diskussion.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Typ-2-Diabetikerinnen, die einer pharmakologischen Therapie bedürfen, sollten möglichst schon bei Planung einer Schwangerschaft auf Humaninsulin oder auf gut untersuchte Insulinanaloga um- und eingestellt werden. Metformin kann bei hoher Insulinresistenz eine alternative Therapieoption darstellen; eine schon präkonzeptionell begonnene Therapie darf fortgesetzt werden.

Ein Gestationsdiabetes, der einer medikamentösen Therapie bedarf, sollte laut Leitlinie von 2018 ebenfalls mit Insulinen oder gut untersuchten Insulinanaloga behandelt werden. Allerdings kann off-label und nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung eine Therapie mit Metformin durchaus erwogen werden, insbesondere bei Schwangeren mit Insulinresistenz.

Wenn Metformin im Rahmen eines PCOS verordnet wird, sollte es in der Regel nach erfolgreich eingetretener Schwangerschaft abgesetzt werden. Die Entscheidung über eine längere Therapiedauer bedarf einer individuellen Prüfung durch den behandelnden Arzt/Ärztin unter Berücksichtigung der Krankengeschichte der Schwangeren.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Keine. Eine weiterführende Ultraschalluntersuchung wird jeder Schwangeren mit Diabetes mellitus empfohlen. Da ein PCOS häufig mit einer Insulinresistenz assoziiert ist, sollte auch hier diese Untersuchung durchgeführt werden.

Besser geeignete Alternativen

Beim Diabetes mellitus, abhängig von der Stoffwechselsituation, ggf. Humaninsulin und gut untersuchte Insulinanaloga (siehe Diabetes).

Paternale Anwendung

Analysen dänischer Registerdaten ergaben eine Assoziation zwischen einer väterlichen Metformin-Therapie, definiert als ein in den 90 Tagen vor der Empfängnis ausgestelltes Rezept, und einem Anstieg des Fehlbildungsrisiko bei den Nachkommen. Neben der bekannten Schwäche von Verschreibungsstudien könnten weitere nicht erhobene mütterliche oder väterliche Faktoren eine Rolle für dieses Resultat spielen. Insbesondere konnten weder der BMI noch der Blutzuckerspiegel des Vaters bei den Berechnungen berücksichtigt werden. Auch gibt es keine biologisch plausible Erklärung für dieses Ergebnis.

Empfehlung

Eine Metformin des (werdenden) Vaters muss weder bei Kinderwunsch noch in oder wegen einer Schwangerschaft umgestellt werden.

Stillzeit

Es liegen publizierte Erfahrungen zu mehr als 100 Mutter-Kind-Paaren vor; bei circa 20 von ihnen fanden Konzentrationsbestimmungen in der Muttermilch statt. Über weitere 200 gestillte Kinder wurde in zwei Studien nebenbei berichtet.

Pharmakokinetik

HWZ: 6,2 h; Proteinbindung: gering; molare Masse: 129 g/mol; relative Dosis: < 1%; M/P-Quotient: 0,35 – 0,63; orale Bioverfügbarkeit: 50%-60%. Bei vier Kindern wurde Metformin im kindlichen Serum bestimmt: Bei zwei von ihnen war Metformin nicht nachweisbar, bei den anderen beiden in geringen Konzentrationen, die 10% bzw. 15% der mütterlichen Spiegel entsprachen.

Klinik

Negative Erfahrungen bei der Anwendung in der Stillzeit liegen nicht vor, insbesondere sind bisher keine Hypoglykämien bei gestillten Kindern beschrieben. Eine Studie zu Kindern von Frauen mit einem PCOS verglich 61 unter mütterlicher Metformin-Medikation gestillte Säuglinge mit einer Kontrollgruppe von 50 nicht gestillten Kindern und ermittelte keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen bezüglich des Wachstums und der motorisch-sozialen Entwicklung.

Empfehlung

Unter Metformin darf uneingeschränkt gestillt werden.

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