Eine kürzlich veröffentlichte Studie (Yoshihara 2012) hat die Diskussion um eine geeignete Therapie bei Hyperthyreose in der Schwangerschaft neu belebt. Vereinfacht ausgedrückt geht es um die Frage, ob man mit Propylthiouracil (PTU) behandelt, das zu schwerer (mütterlicher) Lebertoxizität führen kann oder ob Carbimazol/Methimazol bzw. Thiamazol (CZ/MMI) bevorzugt werden sollten, die kindliche Fehlbildungen verursachen können. Unstrittig ist, dass eine behandlungsbedürftige Hyperthyreose auch in der Schwangerschaft therapiert werden sollte, da sie unbehandelt für Mutter und werdendes Kind ein Risiko darstellt. Nach jetzigem Kenntnisstand scheint es vertretbar zu sein, eine Schwangere sowohl mit PTU als auch mit CZ/MMI zu behandeln, da die erwähnten Nebenwirkungen beide sehr selten auftreten.

 Die Fakten: 

- Der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) wurden in den letzten 20 Jahren nach PTU-Therapie 22 Fälle schwerer Lebertoxizität bei Erwachsenen berichtet. Neun der 22 Erwachsenen starben, 5 wurden lebertransplantiert (FDA 2009). Die wirkliche Zahl liegt vermutlich noch höher, da in den vergangenen 17 Jahren allein 16 PTU-verursachte Lebertransplantationen in den USA durchgeführt wurden (Bahn 2009). Ferner kam es bei 2 Schwangeren mit PTU zum Leberversagen und Tod des Neugeborenen (FDA 2010). PTU wurde vor mehr als 60 Jahren eingeführt und ist vor allem in den USA sehr gebräuchlich gewesen. Schätzungsweise wurden 2008 in den USA 100.000 Menschen damit behandelt. Grob geschätzt bedeutet dies, dass einer von 100.000 behandelten Erwachsenen diese schwere Nebenwirkung erleidet (Bahn 2009). Die Symptomatik hat einen so raschen Symptombeginn, dass regelmäßige Kontrollen der Leberwerte nicht sinnvoll sind (FDA 2010). Während der ersten 6 Monate der Behandlung scheint die Gefahr am größten zu sein (FDA 2010).

PTU galt bisher als Medikament der Wahl für Schwangere und bei Kinderwunsch, da es bisher nicht im Verdacht steht, Fehlbildungen zu verursachen.

- Carbimazol und Thiamazol (CZ/MMI) sind ebenso lange auf dem Markt wie PTU; der FDA (2009) wurden jedoch nur 5 Fälle mit schwerer Lebertoxizität bei Erwachsenen gemeldet, von denen drei starben. Angaben zur Häufigkeit der Verordnungen in den USA sind kaum zu finden. 

CZ/MMI können zu einer seltenen Embryopathie führen, die Hautdefekte (Aplasia cutis), besonders im Bereich des behaarten Kopfes, Choanalatresie, Ösophagusatresie, tracheoösophageale Fisteln und andere Fehlbildungen des Gastrointestinaltrakts (Ono 2009) sowie diskrete faziale Dysmorphien, Wachstumsverzögerung und eine mentale sowie motorische Entwicklungsverzögerung umfasst (z.B. Foulds 2005; Barbero 2004; Karg 2004; Ferraris 2003; Karlsson 2002; Clementi 1999). In etwa 20–30 Kasuistiken werden Fehlbildungen bzw. Kombinationen derselben beschrieben, die zu dem erwähnten Phänotyp passen (z.B. Abe 2010, Kannan 2008). Clementi et al. (2010) analysierten 18.131 Kinder mit Fehlbildungen und Medikamenteneinnahme im 1. Trimenon im Hinblick auf Assoziationen mit Thyreostatikaeinnahme. Es fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Carbimazol/Methimazol-Exposition und Omphalozelen sowie Choanalatresien. Die neueste Studie aus Japan wertete retrospektive Daten aus und fand unter 1231 intrauterin MMI-exponierten Kindern 7 mit einer Aplasia cutis, 6 mit einer Omphalozele und 7 mit einer symptomatischen Anomalie des Ductus omphaloentericus, des embryonalen Dottergangs (Yoshihara 2012).

Fasst man alle Daten zusammen, so liegt die Gesamtfehlbildungsrate unter CZ/MMI nicht oder allenfalls geringfügig oberhalb des Basisrisikos von 2-4% für sog. grobstrukturelle Fehlbildungen. Allerdings kann es selten zu einem Fehlbildungssyndrom kommen, zu dem neben den oben erwähnten Auffälligkeiten wohl auch die Omphalozele gezählt werden muss. Grob geschätzt ist damit bei einem von 1000 bis 10.000 exponierten Feten zu rechnen.

Was bedeutet das im Hinblick auf die Schwangerschaft: Die  American Thyroid Association und die  American Association of Clinical Endocrinologists  (Bahn 2011) empfehlen, im 1. Trimenon PTU zu verordnen und dann auf CZ/MMI umzustellen. 

- Praktisch könnte das bedeuten, dass eine Frau, die ungeplant schwanger geworden, gut auf CZ/MMI eingestellt ist und auch weiterhin thyreostatische Medikamente braucht, zweimal umgestellt wird: beispielsweise in der 7./8. Woche auf PTU und dann wieder in der 12. zurück auf CZ/MMI. Die Umstellung, die mit Imbalanzen einhergehen kann, würde in der sensibelsten Phase vorgenommen werden, wenn der Embryo ganz auf die Thyroxin-Versorgung durch die Mutter angewiesen ist; denn die fetale Schilddrüse nimmt erst im 2. Trimenon ihre Funktion. Zudem stellt sich die Frage, ab welcher Woche eine Umstellung im Hinblick auf die Verhinderung von Fehlbildungen überhaupt noch sinnvoll ist.  Im Fall einer ungeplanten Schwangerschaft scheint es für Mutter und werdendes Kind am günstigsten zu sein, die CZ/MMI Therapie nicht umzustellen.

- Schwieriger ist die Situation bei Kinderwunsch. Zwar liegt es zunächst nahe, diese Frauen vor der Schwangerschaft auf PTU einzustellen, um sie dann evtl. ab dem 2. Trimenon wieder mit CZ/MMI zu behandeln. Etwa 50% der Frauen, die schwanger werden wollen und dieses versuchen, werden während der ersten drei Monate schwanger und 90% innerhalb eines Jahres. Durchschnittlich dauert es 4 Monate, was bedeutet -  wenn man das 1. Trimenon hinzurechnet-, dass die Mehrheit dieser Frauen im Hinblick auf die Lebertoxizität kritische 6 Monate lang PTU erhält. 

- Eine Gegenüberstellung der geschätzten Inzidenzen von Lebertoxizität (1: 100.000) und Embryotoxizität (1:1000  bis 1:10.000) scheint weder ethisch noch der Sache gerecht zu werden, wenn die potentiellen Schweregrade nicht mit berücksichtigt werden. Andererseits treten beide unerwünschten Ereignisse so selten auf, dass sowohl PTU als auch CZ/MMI für Frauen mit Kinderwunsch als vertretbar angesehen werden.

Referenzen:

Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T, Ohye H, Sato S, Sekiya K, Kosuga Y, Suzuki M, Matsumoto M, Kunii Y, Watanabe N, Mukasa K, Ito K, Ito K. Treatment of graves' disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation. J Clin Endocrinol Metab. 2012
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Bahn RS, Burch HS, Cooper DS, Garber JR, Greenlee CM, Klein IL, Laurberg P, McDougall IR, Rivkees SA, Ross D, Sosa JA, Stan MN. The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration. Thyroid. 2009 Jul;19(7):673-4

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