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Codein

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Medikament, zu dem es widersprüchliche oder noch unzureichende Studienergebnisse gibt.

Codein ist ein Morphinderivat mit geringerer analgetischer und sedierender Wirkung als Morphin. Außerdem wirkt es antitussiv. Die analgetische Wirkung beruht auf der Metabolisierung über das Enzym Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) zu Morphin. Deshalb können Inhibitoren dieses Enzyms die analgetische Wirkung von Codein abschwächen oder sogar aufheben (z.B. Fluoxetin, Citalopram). Genetische Varianten des CYP2D6 können zu einer langsameren oder schnelleren Metabolisierung zu Morphin und damit zu einer Abschwächung oder Verstärkung der analgetischen Wirkung und der Nebenwirkungen (Atemdepression u. a.) führen. Die Häufigkeit dieses genetischen Polymorphismus des CYP2D6-Allels, das für den schnelleren Metabolismus des Codeins zu Morphin zuständig ist, variiert deutlich zwischen unterschiedlichen Populationen und soll in Nordeuropa bei 1% der Bevölkerung zu finden sein (in Nordafrika bis 30%). Codein ist plazentagängig.

  • Indikation (Anwendungsgebiet)

    Als Monopräparat zur symptomatischen Therapie von quälendem, unproduktivem Husten (Reizhusten); als Analgetikum vorwiegend in Kombination mit Paracetamol oder Acetylsalicylsäure, zum Beispiel bei Migräne.

  • Produktnamen

    Bronchicum mono®, Codicaps mono® und Generika

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: SEHR HOCH

1. Trimenon

Auf Basis von etwa 1700 im Rahmen einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie ausgewerteten Schwangerschaftsverläufen ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko. Lediglich eine kleine Fall-Kontrollstudie diskutierte ein erhöhtes Risiko für Herzfehlbildungen, Spina bifida und Gastroschisis. Allerdings erfolgten die Angaben zur Medikamenteneinnahme retrospektiv durch die Mütter nach Geburt des Kindes, teilweise bis zu zwei Jahre postpartal und können damit einem sogenannten Recall-Bias unterliegen. Eine Fall-Kontrollstudie im Rahmen der "Slone Epidemiology Center Birth Defects Study" ermittelte ein geringfügig erhöhtes  Risiko für Neuralrohrdefekte im Zusammenhang mit einer Opioid-Einnahme in der Schwangerschaft. Diese Assoziation galt auch für Codein, war aber deutlich schwächer mit weitem Konfidenzintervall aufgrund der geringen Fallzahlen. In einer retrospektiven Registerstudie aus Israel wurde bei 1390 Frauen, die im 1. Trimenon Codein erhalten hatten, im Vergleich mit einer Kontrollgruppe ein erhöhtes Risiko speziell für Spina bifida gefunden. Allerdings wiesen auch hier die Autoren auf die geringen Fallzahlen hin, so dass dieser Zusammenhang in größeren Studien kontrolliert werden sollte. 

2.-3. Trimenon / Perinatal

Bei Substanz-Abusus oder regelmäßiger Anwendung von Codein bis zur Geburt können beim Neugeborenen Atemdepression und Entzugserscheinungen wie Tremor, Zittrigkeit, Diarrhoe und Trinkschwäche auftreten. In Einzelfällen wurde auch über Krampfanfälle und cerebrale Durchblutungsstörungen berichtet. Dies ist aber bei antitussiver oder gelegentlicher analgetischer Anwendung, wenn diese nicht unmittelbar vor der Geburt erfolgen, nicht zu erwarten.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

In begründeten Fällen darf Codein bei hartnäckigem Reizhusten und Versagen physikalischer Maßnahmen kurzfristig als Antitussivum verwendet werden. Als Analgetikum in Kombination mit Paracetamol darf es in allen Phasen der Schwangerschaft kurzfristig verwendet werden, wenn Ibuprofen (dieses ist maximal bis Schwangerschaftswoche 28 erlaubt – eine länger andauernde Therapie ist ab Schwangerschaftswoche 20 zu vermeiden) nicht ausreichend wirkt. Wie jede andere Schmerzmedikation auch, sollte es nicht unkritisch und ohne ärztlichen Rat tagelang oder sogar über mehrere Wochen eingenommen werden.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Bei kurzzeitiger Anwendung und in ausreichendem Abstand zur Geburt keine.
Bei Verabreichung von Codein kurz vor der Entbindung muss mit Atemdepression, bei länger andauernder Anwendung oder Abusus auch mit schweren Entzugserscheinungen beim Neugeborenen gerechnet werden, die auch bis zu 72 Stunden verzögert auftreten können. Daher sollte bei entsprechender Codeinanwendung die Entbindung in einem Perinatalzentrum erfolgen, um eine optimale Versorgung des Kindes zu gewährleisten. Ein akuter („kalter“) Opiat-Entzug während der Schwangerschaft kann zu intrauterinem Fruchttod oder vorzeitigen Wehen führen und sollte vermieden werden.

Besser geeignete Alternativen

Als Antitussivum keine. Schmerzmittel der ersten Wahl sind Paracetamol oder bis Schwangerschaftswoche 28 Ibuprofen. Von den zentral wirkenden Analgetika kommen auch MorphinTramadol oder Buprenorphin in Betracht.

Stillzeit

Pharmakokinetik

HWZ: 3-5 h, Metabolite: 2,5 h; Proteinbindung: 7%; molare Masse: 317; relative Dosis: 0,6-8,1%; M/P-Quotient: 1,3-2,5; orale Bioverfügbarkeit: 90%.

Klinik

Ein kontrovers diskutierter Fallbericht beschreibt die tödlich verlaufende Opioid-Intoxikation bei einem gestillten Säugling, dessen Mutter aufgrund einer genetischen Variante Codein "ultraschnell" zu Morphin metabolisierte. Unter der mütterlichen Tagesdosis von 60 mg Codein entwickelte der Säugling zunehmend Trinkschwierigkeiten, wurde lethargisch und verstarb am 13. Lebenstag bei hohen Morphinkonzentrationen in seinem Blut und in der Muttermilch. In einer nachfolgenden Studie wurden die Charakteristika von Müttern und Kindern nach postpartaler Codein-Anwendung untersucht. Die Mütter, deren Kinder Symptome einer ZNS-Depression aufwiesen, hatten im Mittel höhere Codein-Dosen eingenommen als die Mütter asymptomatischer Kinder. Außerdem hatten häufig auch die Mütter Opioid-induzierte Nebenwirkungen. Eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie verglich 7804 Mütter, denen postpartal bei Entlassung aus der Klinik Codein verschrieben worden war mit einer gleich großen Gruppe von Müttern ohne Codeinverordnung. In beiden Gruppen unterschieden sich die Neugeborenen nicht in Bezug auf die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse oder die Wiederaufnahme in die Klinik. Generell werden Einzeldosen von Codein – als Antitussivum oder in analgetischen Mischpräparaten – gut vertragen, auch bei ultraschnellem Metabolismus. 

Empfehlung

Als Schmerzmittel sollte Ibuprofen bevorzugt werden. Bei zwingender Indikation kann Codein als Antitussivum – oder kombiniert mit Paracetamol (in Schmerzmitteln) kurzzeitig (maximal zwei Tage) auch während der Stillzeit verwendet werden, da in diesem kurzen Zeitraum eine Kumulation von Morphin selbst bei ultraschnellen Metabolisierern unwahrscheinlich ist. Dennoch sollte auf ausgeprägte mütterliche Nebenwirkungen geachtet werden, die auf schnelle Verstoffwechselung und damit erhöhte Morphinspiegel hinweisen könnten. Als Antitussivum kommt alternativ Dextromethorphan in Frage. Ist ein stärker wirksames Opioid indiziert, können Fentanyl oder Morphin primär eingesetzt werden, da hier die oben genannte genetische Komponente keinen Einfluss hat. Alle Opioidanalgetika sollten in der Stillzeit nur für kurze Zeit angewendet werden. Bei Kindern mit Apnoeneigung ist besondere Vorsicht geboten.


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