Phenprocoumon ist das in den deutschsprachigen Ländern am häufigsten eingesetzte Cumarin-Derivat und gehört zu den oralen Antikoagulanzien mit Vitamin-K-Antagonismus. Der teratogene Wirkmechanismus der Cumarin-Derivate ist noch nicht eindeutig geklärt. Wahrscheinlich liegt eine Synthesehemmung verschiedener Vitamin-K-abhängiger Proteine in Knochen, Knorpel und Zentralnervensystem (ZNS) zugrunde.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Prophylaxe und Behandlung von Thrombosen und Embolien.

• Produktnamen

  Falithrom®, Marcumar® und Generika

• Synonyme

  Cumarin-Derivate

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: HOCH

1. Trimenon

Phenprocoumon erhöht das Risiko für Fehlbildungen und Spontanaborte. Die mit 408 exponierten Schwangerschaften größte prospektive Kohortenstudie zu Phenprocoumon zeigte, dass sowohl das Fehlbildungs- als auch das Spontanabortrisiko signifikant anstiegen, wenn die Einnahme nach der fünften Schwangerschaftswoche fortgesetzt wurde. Je nach Therapiedauer muss mit einer Verdopplung des Spontanabortrisikos und mit einem bis vierfach erhöhtem Fehlbildungsrisiko gerechnet werden. Neben Skelettfehlbildungen (v.a. der langen Röhrenknochen) wurden auch unterschiedliche Fehlbildungen des Urogenitaltraktes und des Herzens vermehrt beobachtet. In dieser Studie wurden jedoch keine Fälle von Cumarin-Embryopathien registriert.

Auch andere Untersuchungen zu Vitamin-K-Antagonisten in der Schwangerschaft haben gezeigt, dass die Cumarin-Embryopathie sehr selten auftritt, wobei der Phänotyp sehr unterschiedlich beschrieben und nicht einheitlich definiert ist. Häufig werden in diesem Zusammenhang Mittelgesichtshypoplasien als typisch beschrieben. Hierzu zählen eine kleine, aufwärts gerichtete Nase mit Einbuchtungen zwischen Nasenspitze und Nasenflügeln, tiefliegender Nasenwurzel und Fehlanlage des Nasenseptums. Ferner wurden Mikrognathie, prominente Stirn, flache Gesichtsstruktur und punktförmige Kalzifizierungen in den Epiphysen der langen Röhrenknochen, intrauterine Wachstumsretardierung sowie Gliedmaßenverkürzungen beobachtet.
Einige Einzelfallberichte beschreiben auch Störungen der Augen- und Ohrenentwicklung, Herzfehlbildungen, Asplenie, Nierenagenesie, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten und Lungenhypoplasie. Auch wenn, wie oben beschrieben, das Fehlbildungsrisiko ab Schwangerschaftswoche 6 (nach letzter Regel) ansteigt, wurde bisher kein Fall einer typischen Cumarin-Embryopathie berichtet, bei dem ausschließlich bis Schwangerschaftswoche 8 (nach letzter Regel) behandelt wurde.

Andere ältere Veröffentlichungen zu Vitamin-K-Antagonisten beziehen sich fast ausschließlich auf das in den angloamerikanischen Ländern eingesetzte Warfarin, das sich in seinen pharmakokinetischen Eigenschaften deutlich vom Phenprocoumon unterscheidet. Diese berichten über Fehlbildungen und einige Fälle von Cumarin-Embryopathien, ohne eine Risikoquantifizierung zu geben.

2.-3. Trimenon / Perinatal

In den meisten der beobachteten Schwangerschaften konnte die Therapie ausgesetzt bzw. auf besser geeignete Alternativen umgestellt werden, so dass die Anzahl an beobachteten Schwangerschaften mit Phenprocoumontherapie ab dem 2. Trimenon deutlich geringer ist. Bei einer Behandlung über das 1. Trimenon hinaus kann es in seltenen Fällen durch auftretende Mikroblutungen beim Feten mit nachfolgender Narbenbildung zu Entwicklungsstörungen des ZNS kommen. Besonders gefürchtet sind größere zerebrale Blutungen in der Spätschwangerschaft und unter der Geburt. In der oben genannten Kohortenstudie wurden keine Fälle von Mikroblutungen beobachtet.

Wird die Therapie mit Phenprocoumon bis zur Geburt fortgesetzt, sollte eine zuverlässige Vitamin-K-Prophylaxe in den ersten Lebenswochen des Kindes gewährleistet sein. Hierzu zählen die parenterale Gabe direkt nach der Geburt im Kreißsaal und orale Gaben zu den Vorsorgeuntersuchungen.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Risiken (Fehlbildungs- und Spontanabortrisiko) aufgeklärt werden und wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Wenn es möglich ist, sollte bereits bei Planung einer Schwangerschaft auf eine besser geeignete Alternative umgestellt werden.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Wenn es die mütterliche Grunderkrankung erlaubt, sollte die Patientin sofort nach Bekanntwerden der Schwangerschaft auf besser geeignete Alternativen umgestellt werden. Das setzt eine gute Beobachtung des Menstruationszyklus voraus, um das Eintreten einer Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen. Nach Anwendung im 1. Trimenon sollte eine weiterführende Ultraschalluntersuchung zur Kontrolle der fetalen Entwicklung und eine ausführliche Risikoberatung erfolgen.

Sollte eine durchgehende Therapie bis zur Geburt notwendig sein, muss eine zuverlässige Vitamin-K-Prophylaxe in den ersten Lebenswochen des Kindes gewährleistet sein. Hierzu zählen die parenterale Gabe direkt nach der Geburt im Kreißsaal und orale Gaben zu den Vorsorgeuntersuchungen.

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Besser geeignete Alternativen

Heparine.

Stillzeit

Publiziert ist bisher erst die Bestimmung der Muttermilch bei einem Mutter-Kind-Paar.

Pharmakokinetik

HWZ: 6,5 Tage, Plasmaproteinbindung: ca. 99%, molare Masse: ca. 280 g/mol, orale Bioverfügbarkeit: hoch. In der einzigen veröffentlichten Muttermilchuntersuchung wurden im Mittel 33 μg/l Phenprocoumon gemessen.

Klinik

Bisher gibt es keine Berichte über Unverträglichkeiten oder Veränderung der Gerinnungsparameter beim Säugling. Dies ist wegen des geringen Übergangs in die Muttermilch auch nicht zu erwarten.

Empfehlung

Während einer Behandlung mit Phenprocoumon kann gestillt werden. Beim Neugeborenen ist auf eine zuverlässige Vitamin-K-Prophylaxe in den ersten Lebenswochen zu achten (orale Gaben zu den Vorsorgeuntersuchungen). Bei Frühgeborenen sollte im Verlauf der Gerinnungsstatus bestimmt werden.

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