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Methotrexat

rot
Gesicherte Teratogenität und/oder gravierende Fetotoxizität.

Methotrexat (MTX) gehört als Folsäureanalogon in die Reihe der Antimetabolite. Es hemmt kompetitiv das Enzym Dihydrofolat-Reduktase. Circa 5 - 35% der Substanz werden als Polyglutamat-Derivat in Hepatozyten und Erythrozyten über mehrere Monate gespeichert. Die therapeutischen Dosierungen variieren je nach Indikation erheblich. So wird bei rheumatischen Erkrankungen eine sog. low-dose Therapie mit wöchentlichen Dosierungen zwischen 7,5 und 25 mg angewandt. Beim Osteosarkom z.B. wird dagegen eine hochdosierte Therapie mit 1000 mg/m² Körperoberfläche (KOF) als Einzeldosis durchgeführt, bei der medikamentösen Therapie der Extrauteringravidität wird meistens eine Dosierung von 50 mg/m² KOF angewendet.

  • Indikation (Anwendungsgebiet)

    Chronisch inflammatorische Erkrankungen wie z.B. Rheumatoide Arthritis, maligne hämatologische Erkrankungen, maligne Tumoren und zur medikamentösen Therapie der Extrauteringravidität. 

    Die folgenden Empfehlungen beziehen sich auf die low-dose-Therapie bei rheumatischen Erkrankungen und sind nicht auf andere Dosierungen/Indikationen übertragbar.

  • Produktnamen

    Lantarel® und Generika

  • Synonyme

    MTX

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: MITTEL (low-dose)

1. Trimenon

Schon seit längerem ist bekannt, dass MTX ein teratogenes Potential mit einem variablen Muster an Fehlbildungen besitzt, das dem von Aminopterin, einem strukturell ähnlichen aber potenteren Folsäureantagonist, ähnelt. Auftreten können Gesichtsdysmorphien, Extremitätendefekte, prä- und postnatale Wachstumsretardierung, Ossifikationsdefekte und Schädelanomalien, sowie ZNS-Anomalien. Bei wenigen Kindern mit strukturellen Fehlbildungen ist eine Entwicklungsverzögerung beschrieben. Fehlbildungen des Herzens, darunter die Fallot’sche Tetralogie sind mögliche Erweiterungen des Phänotyps. Diskutiert wird dies auch für die Holoprosenzephalie und Fehlbildungen des Urogenitaltraktes.

Die überwiegende Mehrheit der bisher beschriebenen MTX-Embryopathien trat nach fehlgeschlagenen Abortversuchen bei unerwünschter oder vermeintlich ektoper Schwangerschaft auf. Teilweise wurde zusätzlich Misoprostol verabreicht. Es ist bisher nicht eindeutig geklärt, ob eine MTX-Embryopathie auch nach typischer rheumatologischer low-dose Therapie auftritt. In den Fallbeschreibungen mit einem charakteristischen Fehlbildungsmuster war häufig keine einmalige wöchentlich niedrige Dosierung verabreicht worden bzw. die Dosis lag bei 35 mg/Woche und höher. In einem 2014 veröffentlichen Fallbericht mit Einnahme von 7,5 mg MTX wöchentlich bis zur 10. Schwangerschaftswoche, in dem Fehlbildungen ähnlich einer MTX-Embryopathie beschrieben wurden, war eine genetische Ursache nicht sorgfältig genug ausgeschlossen worden.

Weder in Fallserien noch in einer prospektiven Studie aus Frankreich mit 28 und einer multizentrischen prospektiven Kohortenstudie mit 324 exponierten Schwangerschaften wurde eine typische MTX-Embryopathie beobachtet.

Allerdings zeigte sich in der multizentrischen Beobachtungsstudie ein deutlich erhöhtes Spontanabortrisiko und eine im Vergleich zur gesunden Vergleichsgruppe leichte, aber signifikante Erhöhung der Rate grobstruktureller Fehlbildungen, wenn die MTX-Therapie über die Konzeption hinaus erfolgt war. Bei einer ausschließlichen präkonzeptionellen low-dose MTX Therapie wurde weder ein erhöhtes Spontanabort- noch Fehlbildungsrisiko beobachtet.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Erfahrungen zur low-dose Therapie sind bisher nicht beschrieben. Bekannt ist, dass Methotrexat im Rahmen einer Krebstherapie – wie andere Zytostatika auch – zur intrauterinen Wachstumsverzögerung, zur Myelosuppression und äußerst selten auch zum intrauterinen Fruchttod führen kann.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Bei Planung einer Schwangerschaft sollte von Methotrexat möglichst auf ein sichereres Antirheumatikum umgestellt werden. Die Task-Force zur Anwendung von Antirheumatika in Schwangerschaft und Stillzeit der European League Against Rheumatism (EULAR, 2016) hält eine ein- bis dreimonatige Pause nach Absetzen von MTX für ausreichend. Die Ergebnisse der oben erwähnten multizentrischen prospektiven Kohortenstudie lassen eine Pause von einem Monat als ausreichend erscheinen.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Die Therapie sollte umgehend auf ein sichereres Antirheumatikum umgestellt und eine weiterführende Ultraschalluntersuchung angeboten werden. Eine (versehentlich) ins 1. Trimenon hinein erfolgte low-dose Therapie scheint nur ein gering erhöhtes Fehlbildungsrisiko zu bergen.

Bitte nehmen Sie für eine individuelle Beratung mit uns Kontakt auf.

Besser geeignete Alternativen

Prednison/ PrednisolonSulfasalazin, Hydroxychloroquin. Siehe auch rheumatoide Arthritis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen sowie Azathioprin.
 

Paternale Anwendung

In Fallserien mit 26 bzw. 10 an Psoriasis erkrankten Männern konnten keine Auswirkungen von Methotrexat auf die Spermien festgestellt werden. Eine Oligospermie bei low-dose Methotrexat Therapie stellt eine Seltenheit dar. Wenige Fallberichte beschreiben erektile Dysfunktionen, die dosisabhängig waren und sich nach dem Absetzen normalisierten.

Es gibt keine Daten zum potentiellen Übergang von Methotrexat in die Samenflüssigkeit beim Mann. Genotoxische Wirkungen wurden tierexperimentell und in einer chinesischen Studie zur Arbeitsplatzexposition festgestellt. Bisher gibt es keine Anhaltspunkte für Genotoxizität nach low-dose MTX Therapie.

Erfahrungen mit insgesamt mehr als 500 MTX behandelten Vätern, die MTX entweder innerhalb von drei Monaten vor Konzeption abgesetzt hatten oder es bis in die Schwangerschaft hinein oder auch während der gesamten Schwangerschaft genommen hatten, deuten weder auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko noch auf andere unerwünschte Schwangerschaftsereignisse hin.

Empfehlung

Eine MTX-Therapie des (werdenden) Vaters muss weder bei Kinderwunsch noch in oder wegen einer Schwangerschaft umgestellt werden.

Stillzeit

Pharmakokinetik

HWZ: 12-24 h; Proteinbindung: 50%; molare Masse: 454; relative Dosis: 0,12%; M/P-Quotient: > 0,08; orale Bioverfügbarkeit: 33-90%.

Klinik

Berichte über gestillte Säuglinge liegen nicht vor.

Empfehlung

Meistens wird zum Abstillen bzw. zu einer anderen antirheumatischen Therapie während der Stillzeit geraten. Wenige Autoren empfehlen eine Stillpause von mehreren Halbwertszeiten. Da aufgrund des geringen Muttermilchtransfers eine Schädigung des Säuglings wenig wahrscheinlich erscheint, halten einzelne Autoren Stillen unter einer low-dose Therapie für akzeptabel.


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