Das Biguanid Metformin senkt den Blutzuckerspiegel, indem es die Glucosesynthese in der Leber vermindert, ferner führt es zu einer verbesserten Insulinsensitivität und Glucoseverwertung in Muskel- und Fettgewebe. Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und führt daher auch nicht zu Hypoglykämien. Metformin ist gut plazentagängig.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Diabetes mellitus, polycystisches Ovarial-Syndrom (PCOS).

• Produktnamen

  Glucophage®, Siofor®, Juformin® und andere

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: HOCH

1. Trimenon

Bei mehr als 1.000 nachverfolgten Schwangerschaftsverläufen wurde kein Anhalt für Teratogenität gefunden. Auch die bislang größte Studie mit 458 Metformin-therapierten Schwangeren fand nach Adjustierung keine signifikanten Unterschiede zwischen der Exponierten- und der Referenzgruppe. Allerdings zeigte eine Subgruppenanalyse nach Indikation, dass bei vorbestehendem Diabetes Typ 2 die Risiken für große Fehlbildungen, Spontanaborte und Frühgeburtlichkeit deutlich höher waren als bei anderen Indikationen. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend; denn ein erhöhter mütterlicher Blutzuckerspiegel korreliert mit der Rate an kindlichen Fehlbildungen, Schwangerschafts- und perinatalen Komplikationen sowie dem Befinden des Neugeborenen. Adipositas, arterielle Hypertonie und andere assoziierte Erkrankungen stellen weitere Risikofaktoren für das neonatale Outcome dar. Die Autorinnen der oben erwähnten Studie kommen zu gleichen Schlussfolgerungen. 

2.-3. Trimenon / Perinatal

Metformin ist nicht fetotoxisch und auch nach dem 1. Trimenon gut untersucht. Die Erfahrungen zur Anwendung von Metformin müssen getrennt nach den drei häufigsten Behandlungsindikationen, Gestationsdiabetes, vorbestehender Diabetes Typ 2 und PCOS, diskutiert, und im Hinblick auf Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Mutter und Kind ausgewertet werden.

Gestationsdiabetes: Ein systematisches Cochrane Review von 2017 mit Einschluss von 53 Studien (103 Publikationen) verglich verschiedene Behandlungsoptionen beim Gestationsdiabetes. 19 dieser Studien bezogen sich auf den Vergleich von Insulin mit Metformin. Es fanden sich keine eindeutigen Unterschiede im kindlichen Outcome zwischen Kindern, deren Mütter mit Insulin und denen, die mit oralen Antidiabetika therapiert worden waren. Die mütterliche Zufriedenheit war nach einer Metformin-Behandlung weitaus höher als nach Insulin. Insulin war mit einer höheren mütterlichen Gewichtszunahme während der Schwangerschaft assoziiert als orale Antidiabetika. Eine neue Studie aus Kanada zu Frauen mit Gestationsdiabetes und verschiedenen Therapien fand beim Vergleich von Metformin mit Insulin eine ähnliche Rate an „large-for-age“ Kindern. In mehreren Studien führte Metformin seltener als Insulin zu neonatalen Hypoglykämien.

Diabetes mellitus Typ 2: Eine Cochrane Untersuchung von 2017, die letztlich nur 241 Metformin exponierte Schwangerschaftsverläufe versus Insulin aus drei randomisierten kontrollierten Studien einschloss, stellte methodische Mängel fest, die eine definitive Aussage erschweren. Metformin und Insulin führten gleich häufig zur Präeklampsie; dagegen trat eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie unter Metformin seltener auf, auch die Rate an Schnittentbindungen und neonatalen Hypoglykämien war geringer. Bei anderen Endpunkten bestand entweder kein Unterschied oder sie waren nicht ausreichend auswertbar.

PCOS: Zwei Metaanalysen von 2016 mit Einschluss von 11 bzw. 13 Studien verglichen das mütterliche und kindliche Outcome nach durchgängiger Metformin-Therapie mit dem nach keiner bzw. früh im 1. Trimenon beendeter Metformin-Therapie. In der Metformin-Kohorte war sowohl die Rate für Spontanaborte als auch die für Frühgeburtlichkeit vermindert. Bei den Endpunkten Präeklampsie/ Schwangerschaftshypertonie, Gestationsdiabetes, Gewicht des Neugeborenen, und angeborene Fehlbildungen ließen sich keine signifikanten Unterschiede ermitteln bzw. einige Ergebnisse variierten zwischen beiden Metaanalysen.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Typ-2-Diabetikerinnen sollten möglichst schon bei Planung einer Schwangerschaft auf Humaninsulin oder auf gut untersuchte Insulinanaloga um- und eingestellt werden. Metformin kann eine alternative Therapieoption für übergewichtige Typ-2-Diabetikerinnen darstellen.

Ein Gestationsdiabetes, der einer medikamentösen Therapie bedarf, sollte ebenfalls mit Insulinen behandelt werden. Metformin kann eine alternative Therapieoption für übergewichtige Diabetikerinnen darstellen.

Wenn Metformin im Rahmen eines PCOS verordnet wird, sollte es in der Regel nach erfolgreich eingetretener Schwangerschaft abgesetzt werden. Die Entscheidung über eine längere Therapiedauer bedarf einer individuellen Prüfung durch den behandelnden Arzt/Ärztin unter Berücksichtigung der Krankenvorgeschichte der Patientin.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Keine. Eine weiterführende Ultraschalluntersuchung zur Bestätigung einer normalen fetalen Entwicklung wird jeder Schwangeren mit Diabetes mellitus empfohlen. Da ein PCOS häufig mit einer Insulinresistenz assoziiert ist, sollte auch hier diese Untersuchung durchgeführt werden.

Besser geeignete Alternativen

 Humaninsulin und gut untersuchte Insulinanaloga.

Stillzeit

Es liegen publizierte Erfahrungen zu mehr als 100 Mutter-Kind-Paaren vor.

Pharmakokinetik

HWZ: 6,5 h; Proteinbindung: gering; molare Masse: 129 g/mol; relative Dosis: < 1%; M/P-Quotient: 0,35 – 0,63; orale Bioverfügbarkeit: 50%. Bei vier Kindern wurde Metformin im kindlichen Serum bestimmt: Bei zwei von ihnen war Metformin nicht nachweisbar, bei den anderen beiden in geringen Konzentrationen, die 10% bzw. 15% der mütterlichen Spiegel entsprachen.

Klinik

Negative Erfahrungen bei der Anwendung in der Stillzeit liegen nicht vor, insbesondere sind bisher keine Hypoglykämien bei gestillten Kindern beschrieben. Eine Studie zu Kindern von Frauen mit einem PCOS verglich 61 unter mütterlicher Metforminmedikation gestillte Säuglinge mit einer Kontrollgruppe von nicht gestillten Kindern, und ermittelte keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen bezüglich Wachstum, motorisch-sozialer Entwicklung und Krankheiten.

Empfehlung

Unter Metformin darf uneingeschränkt gestillt werden.

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