Doxepin

Doxepin gehört zur Substanzgruppe der seit über 50 Jahren gebräuchlichen trizyklischen Antidepressiva. Es hemmt die Wiederaufnahme von Noradrenalin und (etwas weniger stark) von Serotonin aus dem synaptischen Spalt, außerdem besitzt es antiadrenerge, ausgeprägte anticholinerge und starke antihistaminerge Wirkungen. Doxepin wirkt sedierend und schlafanstoßend, auch führt es häufig zu einer Gewichtszunahme. Doxepin unterliegt einer extensiven Metabolisierung mit großer interindividueller Variabilität, ein aktiver Metabolit mit langer Halbwertzeit ist das Desmethyldoxepin. Doxepin ist plazentagängig.

• Indikation (Anwendungsgebiet)

  Depression, Angsterkrankungen, Schlafstörungen, Schmerzsyndrome. Wird gelegentlich noch bei leichten Entzugssyndromen im Rahmen von Suchterkrankungen verwendet.

• Produktnamen

  Aponal®, Doneurin®, Mareen® und Generika

Erfahrungen in der Schwangerschaft

Erfahrungsumfang: MITTEL

1. Trimenon

Bisher wurden mehr als 150 Schwangerschaftsverläufe unter Doxepin-Behandlung dokumentiert. In einem US-amerikanischen Schwangerschaftsregister fanden sich Fehlbildungen bei zwölf von 118 Neugeborenen, deren Mütter Doxepin eingenommen hatten. Es liegen allerdings keinerlei Informationen zu zusätzlich eingenommenen Medikamenten oder anderen Einflussgrößen vor. Auch wurden die Ergebnisse nicht in weiteren Studien bestätigt. Insgesamt hat sich bisher weder für Doxepin noch für die schon lange eingeführte und gut untersuchte Substanzgruppe der trizyklischen Antidepressiva ein ernsthafter Verdacht auf Teratogenität ergeben. In den 70er und 80er Jahren wurde u.a. ein erhöhtes Risiko für Extremitätenfehlbildungen und Herzfehler nach maternaler Einnahme von trizyklischen Antidepressiva diskutiert, nichts davon wurde jedoch in Folgestudien bestätigt. Bei einigen Tierspezies traten unter trizyklischen Antidepressiva, nicht jedoch unter Doxepin, vermehrt Fehlbildungen auf.

2.-3. Trimenon / Perinatal

Bei Einnahme von Doxepin bis zur Geburt sind beim Neugeborenen Anpassungsstörungen möglich. Diese können innerhalb der ersten Tage nach der Geburt auftreten und mit neurologischen, gastrointestinalen und respiratorischen Symptomen einhergehen. Sehr selten sind auch Krampfanfälle möglich.
In Fallberichten zu Trizyklika wurde über spezifische anticholinerge Wirkungen beim Fetus bzw. Neugeborenen berichtet, insbesondere wenn die Mutter nicht nur trizyklische Antidepressiva erhielt, sondern zusätzlich noch andere anticholinerge Medikamente: So wurde bei einem Neugeborenen ein Subileus beobachtet, bei einem anderen ein Harnverhalt mit erweiterter Harnblase, ein drittes zeigte eine verlängerte Mydriasis mit Pupillenstarre, nachdem es systemisch Atropin in mäßiger Dosis erhalten hatte. Zwei andere Fallberichte beschreiben rezidivierende fetale Tachyarrhythmien im 3. Trimenon. Auch wird über ein schläfriges und kaum auf Stimuli reagierendes Neugeborenes berichtet, bei dem die Plasmaspiegel des von der Mutter eingenommenen Trizyklikums bei Mutter und Kind aus ungeklärten Gründen deutlich über dem therapeutischen Bereich lagen. Nach Gabe von Physostigmin bildeten sich die Symptome des Kindes zurück.
Ein Fallbericht beschreibt ein Neugeborenes mit einer über mehrere Tage verlängerten QT_c-Zeit und rezidivierendem Auftreten von Torsades des Pointes. Der kausale Zusammenhang zur maternalen Trizyklika-Einnahme ist unklar. Bei allen beschriebenen Kindern bildeten sich die Symptome im Verlauf vollständig zurück.

Empfehlungen zur Schwangerschaft

Planung einer Therapie oder Planung einer Schwangerschaft unter Therapie

Bei medikamentöser Neueinstellung sollte zunächst geprüft werden, ob die am besten erprobten Antidepressiva Sertralin oder Citalopram eingesetzt werden können. Wenn mit trizyklischen Antidepressiva behandelt werden soll, sind Amitriptylin oder Nortriptylin zu bevorzugen. Bei einer gut eingestellten Patientin ist kein Therapiewechsel indiziert.

Konsequenzen nach Anwendung in der Schwangerschaft

Bei Exposition im 1. Trimenon kann eine weiterführende Ultraschalldiagnostik zur Bestätigung einer unauffälligen fetalen Entwicklung angeboten werden. Die Schwangerschaft sollte sorgfältig gynäkologisch überwacht und engmaschig psychiatrisch begleitet werden, um Krisen bei der Mutter und Entwicklungskomplikationen beim Feten (Frühgeburtsbestrebungen, Wachstumsretardierung) rechtzeitig begegnen zu können.
In den ersten Lebenstagen ist beim Neugeborenen auf etwaige Anpassungsstörungen zu achten. Die Entbindung sollte daher in einer Klinik mit Neonatologie erfolgen. Um dem Neugeborenen die Anpassung nach der Geburt zu erleichtern, kann ein bis zwei Wochen vor dem errechneten Entbindungstermin die Medikation in der Dosis reduziert werden, falls es die klinische Situation erlaubt. Nach der Entbindung muss die Therapie in der erforderlichen Dosis sofort wieder aufgenommen werden.

Besser geeignete Alternativen

Sertralin oder Citalopram. Bei den trizyklischen Antidepressiva: Amitriptylin und Nortriptylin.

Stillzeit

Es liegen publizierte Erfahrungen zu drei Mutter-Kind-Paaren vor.

Pharmakokinetik

HWZ: 15-20 h für Doxepin, bis zu 80 h für den Metaboliten N-Desmethyldoxepin; Proteinbindung: 80%; molare Masse: 279; relative Dosis: 0,3-2,5%; M/P-Quotient: 1-2; orale Bioverfügbarkeit: 30%.

Klinik

In einer Kasuistik wird über ein acht Wochen altes gestilltes Kind berichtet, das aufgrund von Sedierung und schwerwiegender Atemdepression behandelt werden musste. Die Konzentration von N-Desmethyldoxepin im kindlichen Plasma entsprach in etwa dem mütterlichen Wert und lag im therapeutischen Bereich, so dass von einer Kumulation des Metaboliten im kindlichen Plasma auszugehen ist. Die Mutter nahm täglich 75 mg Doxepin ein. Die Symptome bildeten sich zurück, nachdem das Kind keine Muttermilch mehr erhielt.
Ein weiterer Fallbericht beschreibt einen neun Tage alten Jungen mit Trinkschwäche, Sedierung, muskulärer Hypotonie und Erbrechen. Zusätzlich bestand eine deutliche Hyperbilirubinämie. Die Mutter nahm täglich 35 mg Doxepin ein, im kindlichen Serum lag die Doxepin-Konzentration an der Nachweisgrenze und N-Desmethyldoxepin war nicht nachweisbar. Ab dem 14. Lebenstag erhielt das Kind keine Muttermilch mehr und innerhalb weniger Tage bildeten sich die Symptome zurück.
In einem dritten Fallbericht war das gestillte Kind klinisch unauffällig. Doxepin war im kindlichen Plasma nicht nachweisbar, N-Desmethyldoxepin in einer niedrigen Konzentration, die etwa 15 % des mütterlichen Wertes entsprach. Bis zum Ende der Beobachtungszeit im fünften Lebensmonat (Beginn der maternalen Doxepin-Einnahme im zweiten Lebensmonat des Kindes) entwickelte sich das Kind unauffällig.

Empfehlung

Da in den vorhandenen Publikationen über zwei Kinder mit ernsten Symptomen und nur über eine Kind mit guter Verträglichkeit berichtet wird, ist das Stillen bei mütterlicher Doxepin-Einnahme eher kritisch zu beurteilen, zumal eine Kumulation des pharmakologisch aktiven Metaboliten N-Desmethyldoxepin mit langer Halbwertzeit nicht ausgeschlossen werden kann. Im Einzelfall kann das Stillen bei Monotherapie, niedriger mütterlicher Doxepin-Dosis und guter Beobachtung des Kindes unter Vorbehalt akzeptabel sein. Eventuell sollten dann im Verlauf die Plasmaspiegel von Doxepin sowie N-Desmethyldoxepin beim Kind bestimmt werden. Treten anders nicht erklärbare Symptome wie Sedierung, respiratorische oder gastrointestinale Symptome, Trinkschwäche oder Unruhe beim Kind auf, sollten ein Kinderarzt und unsere Einrichtung kontaktiert werden.

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