Paracetamoleinnahme in der Schwangerschaft doch riskant? (März 2014)

Kürzlich wurden zwei Studien veröffentlicht, die einen Zusammenhang zwischen Paracetamoleinnahme in der Schwangerschaft und Entwicklungsauffälligkeiten beim Kind diskutierten. Die eine Studie beruhte auf Daten der norwegischen prospektiven Mutter-Kind-Kohorte und verglich nicht nur pränatal Paracetamol-exponierte Kinder mit Nichtexponierten sondern prüfte Entwicklungsunterschiede gleichgeschlechtlicher Geschwisterkinder, von denen nur eines in der Schwangerschaft exponiert war. Das Ergebnis war beunruhigend, weil eine Paracetamoleinnahme von mindestens 28 Tagen assoziiert war mit Einschränkungen bei grobmotorischer Entwicklung (Meilensteine, wie z.B. Laufen lernen), Kommunikationsfähigkeiten, Verhalten und  Aktivität im Alter von 3 Jahren. Die andere beruhte auf einer dänischen prospektiven Mutter-Kind-Kohorte. Sie fand eine Assoziation von Paracetamoleinnahme in der Schwangerschaft und Hinweisen auf hyperkinetische Störungen bei den Kindern. Dergleichen war bei diesem alten Schmerzmittel bisher nicht beobachtet worden. Beide Autorengruppen haben relativ viele Einflussgrößen berücksichtigt und aufwendig in die statistische Berechnung einbezogen. Sie haben ihre Ergebnisse auch mit Ibuprofen geprüft oder darauf adjustiert, ohne eine Assoziation mit diesem Wirkstoff feststellen zu können.
Dennoch muss kritisch angemerkt werden, dass die zwar statistisch signifikanten, aber keineswegs hohen Risiken auf vergleichsweise wenigen betroffenen Kindern beruhen. Von der norwegischen Gesamtkohorte Schwangerer lagen nur zu etwa 15% alle Entwicklungsdaten der Kinder bis zum Alter von 3 Jahren vor. Zu diesem Selektionsrisiko kommt bei dieser Studie die Unwägbarkeit der Diagnosen, die ausschließlich auf elterlichen Beobachtungen beruhen. Zudem konnte nicht differenziert werden, ob Paracetamol kontinuierlich über mindestens 28 Tage eingenommen wurde oder sporadisch. Bei beiden Studien wurde die Dosis nicht eruiert. Bei den hyperkinetischen Störungen wurden hierfür disponierende Faktoren, wie z.B. Drogen und familiäre Charakteristika unzureichend erfasst. Man darf nicht vergessen, dass die beobachteten Auffälligkeiten multifaktoriellen Ursprungs sind.
Schließlich bleibt es spekulativ, wie denn Paracetamol zu den Entwicklungsauffälligkeiten führen soll. Die behauptete Relevanz eines Prostaglandinantagonismus von Paracetamol konnte bisher nicht plausibel erklärt werden. Bei den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie z.B. Ibuprofen und Diclofenac, ist dieser Effekt wohl bekannt und negative Auswirkungen auf den fetalen Kreislauf (vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus) und die Nieren bei Gabe im dritten Trimenon nachgewiesen. Vergleichbares wurde aber nicht bei Paracetamol beschrieben.
Auch bei den widersprüchlichen Studienergebnissen aus den vergangenen Jahren zu Assoziationen zwischen Paracetamol in der Schwangerschaft und Hodenhochstand beim Neugeborenen oder Asthma beim Kind ist, von methodischen Unzulänglichkeiten insbesondere der Studien zum Hodenhochstand abgesehen, der spekulierte Wirkmechanismus wenig plausibel.
Die Ergebnisse der beiden neuen Studien stellen ein interessantes Signal dar, das von anderen Untersuchern geprüft werden sollte. Die Ergebnisse reichen aber keineswegs aus, um die Empfehlung von Paracetamol als Analgetikum der Wahl in der Schwangerschaft aufzuheben oder einzuschränken. Dies unterstreicht auch das Editorial des JAMA, in dem die dänische Studie erschien. Eine unkritische Wiedergabe der Studienergebnisse zu Paracetamol selbst in medizinischen Fachzeitschriften hat zu einer teilweise völlig überzogenen Risikowahrnehmung geführt, die Schwangere nach bereits erfolgter Einnahme erheblich verunsichern - und zu Fehlentscheidungen bei Behandlungsbedürftigen Schmerzen führen kann. Insbesondere im 3. Trimenon gibt es bei leichten und mittelstarken Schmerzen keine medikamentöse Alternative zu Paracetamol. Im 1. und 2. Trimenon kann Schwangeren primär Ibuprofen als am besten untersuchtes NSAR empfohlen werden, auch wenn es zu NSAR ebenfalls widersprüchliche Studienergebnisse gibt. Im 3. Trimenon sind NSAR nicht akzeptabel, weil die daraus resultierenden o.g. Risiken für den Fetus erwiesen sind. Ab dem 3. Trimenon Opioide als Analgetika der Wahl zu empfehlen ist aber kaum eine Option. Selbst die Empfehlung, Ibuprofen im 1. und 2. Trimenon generell dem Paracetamol gegenüber zu bevorzugen, birgt das Risiko, dass es dann im 3. Trimenon versehentlich weiter genommen wird. Andererseits kann man für kein wirksames Medikament, so auch für Paracetamol, behaupten, dieses sei völlig unbedenklich. Eine 100%ige Sicherheit in der Schwangerschaft gibt es nicht. Allerdings kann auch das Nicht-Behandeln von Krankheiten oder starken Schmerzen problematisch für das Ungeborene sein. Jedoch sollte Frauen, die mit Schmerzmitteln leichtfertig umgehen und Paracetamol bereits bei geringem Unwohlsein als „Livestyle-Medikament“ nehmen, davon abgeraten werden.

Juli 2013

Alkohol in der Schwangerschaft – Wie viel ist sicher?

Die kürzlich erschienene Studie von R. Humphriss et al. (BMJ Open 2013) hat ein gewisses Medienecho hervorgerufen. Sie wurde teilweise dahingehend interpretiert, dass ein moderater Konsum für den Embryo/ den Fetus unbedenklich, ja sogar förderlich sei (!). In der Studie wurden Auswirkungen von moderatem Alkoholgenuss während der Schwangerschaft auf die neurobiologische Entwicklung der Kinder untersucht. Eine besondere negative Auswirkung wurde tatsächlich nicht gefunden, dennoch darf das Ergebnis nicht dazu dienen, einen – wenn auch geringen – Alkoholkonsum in der Schwangerschaft zu rechtfertigen. Alkohol ist eine erwiesenermaßen teratogene, d.h. fehlbildungserzeugende Substanz und kann bei starkem Konsum (wie z.B. bei Alkoholismus) zum „fetalen Alkoholsyndrom“ (FAS) führen, das verschiedene Dysmorphien des Gesichts, Minderwuchs und Verhaltensauffälligkeiten beinhaltet.

Schlussfolgerungen wie „wenig Alkohol schadet nicht“ oder „moderater Alkoholkonsum in der Schwangerschaft hat keine negativen Auswirkungen auf die Hirnentwicklung“ können aus der genannten Studie keinesfalls in dieser Allgemeinheit abgeleitet werden, da lediglich Auswirkungen auf die Balance der Kinder überprüft wurden. Es wurde auch nicht belegt, dass der scheinbar günstige Effekt auf die Balanceleistung auf den Alkoholkonsum zurückzuführen ist. Vielmehr wird von den Autoren eine Auswirkung von anderen Faktoren, insbesondere des sich zwischen den Kohorten unterscheidenden Bildungsniveaus, explizit für möglich erachtet.

Zudem handelt es sich bei dem Ergebnis dieser Studie keineswegs um ein grundsätzlich neues, das alle früheren Erfahrungen entwertet. Vielmehr ist der gesamte wissenschaftliche Erfahrungsumfang zu berücksichtigen. So wurden bei Kindern, deren Mütter regelmäßig moderate Mengen Alkohol zu sich nahmen oder „Binge-Drinking“ (also gelegentliches heftiges Trinken) praktizierten, zwar kein FAS, aber durchaus kognitive Störungen und Verhaltensauffälligkeiten beobachtet. Andererseits existieren einige Studien, die kein erhöhtes Risiko bei geringgradigem Konsum bestätigen können. Dieses ist insbesondere deswegen beruhigend, da viele Frauen im Zeitraum vor Feststellung ihrer Schwangerschaft noch in „sozialem“ Umfang Alkohol konsumiert haben. Unterbleibt jeder weiterer Gebrauch, muss kein wesentlich erhöhtes Risiko angenommen werden.

Zusammenfassend muss gesagt werden, dass eine für die Schwangerschaft absolut sichere Alkoholdosis nicht bekannt ist. Daher ist jeder schwangeren Frau dringend zu empfehlen, generell auf alkoholhaltige Getränke zu verzichten. 

 

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Dezember 2012

Thyreostatische Arzneistoffe und Schwangerschaft: Womit kann behandelt werden?

Eine kürzlich veröffentlichte Studie (Yoshihara 2012) hat die Diskussion um eine geeignete Therapie bei Hyperthyreose in der Schwangerschaft neu belebt. Vereinfacht ausgedrückt geht es um die Frage, ob man mit Propylthiouracil (PTU) behandelt, das zu schwerer (mütterlicher) Lebertoxizität führen kann oder ob Carbimazol/Methimazol bzw. Thiamazol (CZ/MMI) bevorzugt werden sollten, die kindliche Fehlbildungen verursachen können. Unstrittig ist, dass eine behandlungsbedürftige Hyperthyreose auch in der Schwangerschaft therapiert werden sollte, da sie unbehandelt für Mutter und werdendes Kind ein Risiko darstellt. Nach jetzigem Kenntnisstand scheint es vertretbar zu sein, eine Schwangere sowohl mit PTU als auch mit CZ/MMI zu behandeln, da die erwähnten Nebenwirkungen beide sehr selten auftreten.

 Die Fakten: 

- Der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) wurden in den letzten 20 Jahren nach PTU-Therapie 22 Fälle schwerer Lebertoxizität bei Erwachsenen berichtet. Neun der 22 Erwachsenen starben, 5 wurden lebertransplantiert (FDA 2009). Die wirkliche Zahl liegt vermutlich noch höher, da in den vergangenen 17 Jahren allein 16 PTU-verursachte Lebertransplantationen in den USA durchgeführt wurden (Bahn 2009). Ferner kam es bei 2 Schwangeren mit PTU zum Leberversagen und Tod des Neugeborenen (FDA 2010). PTU wurde vor mehr als 60 Jahren eingeführt und ist vor allem in den USA sehr gebräuchlich gewesen. Schätzungsweise wurden 2008 in den USA 100.000 Menschen damit behandelt. Grob geschätzt bedeutet dies, dass einer von 100.000 behandelten Erwachsenen diese schwere Nebenwirkung erleidet (Bahn 2009). Die Symptomatik hat einen so raschen Symptombeginn, dass regelmäßige Kontrollen der Leberwerte nicht sinnvoll sind (FDA 2010). Während der ersten 6 Monate der Behandlung scheint die Gefahr am größten zu sein (FDA 2010).

PTU galt bisher als Medikament der Wahl für Schwangere und bei Kinderwunsch, da es bisher nicht im Verdacht steht, Fehlbildungen zu verursachen.

- Carbimazol und Thiamazol (CZ/MMI) sind ebenso lange auf dem Markt wie PTU; der FDA (2009) wurden jedoch nur 5 Fälle mit schwerer Lebertoxizität bei Erwachsenen gemeldet, von denen drei starben. Angaben zur Häufigkeit der Verordnungen in den USA sind kaum zu finden. 

CZ/MMI können zu einer seltenen Embryopathie führen, die Hautdefekte (Aplasia cutis), besonders im Bereich des behaarten Kopfes, Choanalatresie, Ösophagusatresie, tracheoösophageale Fisteln und andere Fehlbildungen des Gastrointestinaltrakts (Ono 2009) sowie diskrete faziale Dysmorphien, Wachstumsverzögerung und eine mentale sowie motorische Entwicklungsverzögerung umfasst (z.B. Foulds 2005; Barbero 2004; Karg 2004; Ferraris 2003; Karlsson 2002; Clementi 1999). In etwa 20–30 Kasuistiken werden Fehlbildungen bzw. Kombinationen derselben beschrieben, die zu dem erwähnten Phänotyp passen (z.B. Abe 2010, Kannan 2008). Clementi et al. (2010) analysierten 18.131 Kinder mit Fehlbildungen und Medikamenteneinnahme im 1. Trimenon im Hinblick auf Assoziationen mit Thyreostatikaeinnahme. Es fand sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Carbimazol/Methimazol-Exposition und Omphalozelen sowie Choanalatresien. Die neueste Studie aus Japan wertete retrospektive Daten aus und fand unter 1231 intrauterin MMI-exponierten Kindern 7 mit einer Aplasia cutis, 6 mit einer Omphalozele und 7 mit einer symptomatischen Anomalie des Ductus omphaloentericus, des embryonalen Dottergangs (Yoshihara 2012).

Fasst man alle Daten zusammen, so liegt die Gesamtfehlbildungsrate unter CZ/MMI nicht oder allenfalls geringfügig oberhalb des Basisrisikos von 2-4% für sog. grobstrukturelle Fehlbildungen. Allerdings kann es selten zu einem Fehlbildungssyndrom kommen, zu dem neben den oben erwähnten Auffälligkeiten wohl auch die Omphalozele gezählt werden muss. Grob geschätzt ist damit bei einem von 1000 bis 10.000 exponierten Feten zu rechnen.

Was bedeutet das im Hinblick auf die Schwangerschaft: Die  American Thyroid Association und die  American Association of Clinical Endocrinologists  (Bahn 2011) empfehlen, im 1. Trimenon PTU zu verordnen und dann auf CZ/MMI umzustellen. 

- Praktisch könnte das bedeuten, dass eine Frau, die ungeplant schwanger geworden, gut auf CZ/MMI eingestellt ist und auch weiterhin thyreostatische Medikamente braucht, zweimal umgestellt wird: beispielsweise in der 7./8. Woche auf PTU und dann wieder in der 12. zurück auf CZ/MMI. Die Umstellung, die mit Imbalanzen einhergehen kann, würde in der sensibelsten Phase vorgenommen werden, wenn der Embryo ganz auf die Thyroxin-Versorgung durch die Mutter angewiesen ist; denn die fetale Schilddrüse nimmt erst im 2. Trimenon ihre Funktion. Zudem stellt sich die Frage, ab welcher Woche eine Umstellung im Hinblick auf die Verhinderung von Fehlbildungen überhaupt noch sinnvoll ist.  Im Fall einer ungeplanten Schwangerschaft scheint es für Mutter und werdendes Kind am günstigsten zu sein, die CZ/MMI Therapie nicht umzustellen.

- Schwieriger ist die Situation bei Kinderwunsch. Zwar liegt es zunächst nahe, diese Frauen vor der Schwangerschaft auf PTU einzustellen, um sie dann evtl. ab dem 2. Trimenon wieder mit CZ/MMI zu behandeln. Etwa 50% der Frauen, die schwanger werden wollen und dieses versuchen, werden während der ersten drei Monate schwanger und 90% innerhalb eines Jahres. Durchschnittlich dauert es 4 Monate, was bedeutet -  wenn man das 1. Trimenon hinzurechnet-, dass die Mehrheit dieser Frauen im Hinblick auf die Lebertoxizität kritische 6 Monate lang PTU erhält. 

- Eine Gegenüberstellung der geschätzten Inzidenzen von Lebertoxizität (1: 100.000) und Embryotoxizität (1:1000  bis 1:10.000) scheint weder ethisch noch der Sache gerecht zu werden, wenn die potentiellen Schweregrade nicht mit berücksichtigt werden. Andererseits treten beide unerwünschten Ereignisse so selten auf, dass sowohl PTU als auch CZ/MMI für Frauen mit Kinderwunsch als vertretbar angesehen werden.

Referenzen

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